近(jin)日，合肥綜合性國家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大健康研究(jiu)院在(zai)病(bing)毒(du)感(gan)染與(yu)神經系(xi)統自身免疫(yi)性疾病(bing)領域取(qu)得重要進展(zhan)。該研究(jiu)通(tong)過免疫(yi)多肽譜分析和自身反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)功能(neng)鑒定(ding)，揭示(shi)了愛潑(po)斯坦-巴爾病(bing)毒(du)（EBV）感(gan)染與(yu)人類白細(xi)(xi)(xi)胞(bao)抗原HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈(cheng)遞髓(sui)鞘自身抗原多肽并激(ji)活自身反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，共同驅動多發(fa)性硬化癥（MS）發(fa)生(sheng)的(de)新機制。相關研究(jiu)成(cheng)果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在(zai)線發(fa)表(biao)在(zai)《Cell》雜(za)志(zhi)。

MS是一種以中樞神經系統慢性(xing)炎癥性(xing)脫髓鞘為特征(zheng)的(de)(de)自身免(mian)疫病，其發(fa)(fa)(fa)病由遺(yi)傳(chuan)(chuan)易感(gan)性(xing)與(yu)環(huan)(huan)境(jing)(jing)因素共同介導(dao)。在環(huan)(huan)境(jing)(jing)因素中，EBV感(gan)染是誘發(fa)(fa)(fa)MS最主要的(de)(de)環(huan)(huan)境(jing)(jing)風險因素，全(quan)球超過90%的(de)(de)成年人曾感(gan)染過該(gai)(gai)病毒，而(er)(er)在MS患者中該(gai)(gai)比例接近100%。EBV感(gan)染后可在記(ji)憶(yi)B細胞中建立終身潛伏，既往研究表(biao)明感(gan)染導(dao)致B細胞轉錄(lu)(lu)譜的(de)(de)改變可能與(yu)MS的(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有關(guan)，但(dan)是其具體(ti)作用機(ji)制還不(bu)(bu)清楚。在遺(yi)傳(chuan)(chuan)因素中，HLA-DR15單(dan)(dan)體(ti)型是已知(zhi)最強的(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)(chuan)風險因子，可貢獻高(gao)達60%的(de)(de)遺(yi)傳(chuan)(chuan)風險。該(gai)(gai)單(dan)(dan)體(ti)型編碼的(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)DR2b，主要負責向CD4+ T細胞呈遞(di)抗(kang)原多(duo)肽(tai)，這與(yu)MS作為CD4+ T細胞介導(dao)的(de)(de)自身免(mian)疫病本質相契合。2020年的(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾揭示，EBV抗(kang)原激活的(de)(de)記(ji)憶(yi)性(xing)CD4+ T細胞可通過“分子模擬”交叉識(shi)別自身抗(kang)原，從而(er)(er)觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然(ran)而(er)(er)，這一發(fa)(fa)(fa)現并(bing)不(bu)(bu)能解釋EBV感(gan)染導(dao)致的(de)(de)記(ji)憶(yi)B細胞轉錄(lu)(lu)譜的(de)(de)改變與(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生之間(jian)的(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)究(jiu)發(fa)現(xian)(xian)，EBV感(gan)染(ran)不僅重編程B細(xi)胞(bao)(bao)，也(ye)改變了(le)HLA-DR15分(fen)子(zi)所呈遞(di)的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)譜。關鍵(jian)突破在于：在EBV感(gan)染(ran)的(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)中，研(yan)究(jiu)者(zhe)檢測到重要的(de)(de)MS自身抗原髓鞘堿性(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞(di)，而(er)在正(zheng)常B細(xi)胞(bao)(bao)中則未檢出。與此對應，在HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)腦(nao)(nao)組(zu)織中，也(ye)發(fa)現(xian)(xian)了(le)完全相同的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。功能實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)外(wai)周記憶(yi)及腦(nao)(nao)脊(ji)液來源(yuan)的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)，能對上(shang)述(shu)MBP多(duo)肽(tai)(tai)產生特異性(xing)免疫應答。更(geng)為(wei)重要的(de)(de)是，利用(yong)這些多(duo)肽(tai)(tai)擴增得到的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)克(ke)隆，可交(jiao)叉識別(bie)MS腦(nao)(nao)組(zu)織中所有C端以苯丙氨酸（F90）結(jie)尾的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。因此，本研(yan)究(jiu)揭示了(le)一條新的(de)(de)MS致病機制：EBV感(gan)染(ran)通過重塑(su)B細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)免疫多(duo)肽(tai)(tai)譜，促使關鍵(jian)的(de)(de)神經系(xi)統自身抗原被HLA-DR15分(fen)子(zi)呈遞(di)，從(cong)而(er)激活自身反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)。這一發(fa)現(xian)(xian)為(wei)環境(jing)因素（EBV感(gan)染(ran)）與遺傳風(feng)險因素（HLA-DR15單體(ti)型(xing)）如何(he)協(xie)同作(zuo)用(yong)，共同驅動MS的(de)(de)發(fa)生提(ti)供了(le)新的(de)(de)機制性(xing)解(jie)釋(shi)。

合(he)(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)院(yuan)前(qian)沿交叉科(ke)學(xue)(xue)與(yu)生物醫學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)所王劍教(jiao)授(shou)為本研(yan)究(jiu)論文通訊作(zuo)者(zhe)，合(he)(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)院(yuan)李(li)鳳琦研(yan)究(jiu)員和張宏霞博士后(hou)參與(yu)了本項(xiang)研(yan)究(jiu)。該項(xiang)目受到合(he)(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)院(yuan)公共技術平臺的大(da)力支(zhi)持(chi)。（合(he)(he)肥(fei)(fei)國(guo)(guo)家科(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)健康研(yan)究(jiu)院(yuan)）